胶质瘤认知功能损害相关标志物研究进展

胶质瘤是颅内恶性肿瘤中最为高发的一类，临床统计数据显示其占全部脑部恶性肿瘤的比例可达 81%，全球人群年均发病率稳定在每十万人口 4.5～6.1 例。在胶质瘤患者各类首发及长期伴随的临床表现里，认知功能损伤与癫痫发作最为典型。认知是人脑接收、加工、解读外界信息的完整心理活动集合，涵盖学习记忆、逻辑计算、空间定向、执行调控等多重核心能力；一旦发生认知功能损害，患者会逐步出现智力衰退、思维逻辑混乱、近远期记忆丢失、性格人格异变、情感淡漠等一系列表现，直接摧毁患者日常社交、职场工作与独立生存的基础能力，给个人、家庭带来长期沉重负担。

现有大量临床研究证实，胶质瘤诱发的认知损伤受多重客观条件共同调控，肿瘤生长位置、病灶体积大小、病灶侵袭脑功能区范围均会对认知水平产生明显影响。虽然上述关联已得到临床观察佐证，但胶质瘤损伤认知功能深层、完整的分子病理机制依旧没有形成统一、完备的阐释体系。值得重视的是，近年多项随访研究发现，认知损害不只是胶质瘤进展带来的附属并发症，更会直接干预患者远期预后，甚至和总生存时长存在明确因果关联。这一结论充分凸显出，探索、干预胶质瘤相关认知损伤具备十分重要的临床价值与现实紧迫性。

生物标志物是一类可客观量化检测的生物学特征指标，能够精准反映机体正常生理代谢、病理损伤进程，或是人体对外界刺激、临床干预手段产生的应答变化，贯穿疾病早期筛查、术前基线评估、术后疗效随访、远期预后判定全流程。若能精准筛选、检测介导胶质瘤认知损伤发生、持续进展的特异性生物标志物，便能为认知损伤的防控与干预开辟全新思路。基于此，本文系统梳理现阶段与胶质瘤认知功能损害相关的各类标志物研究成果，完整梳理该领域现有研究脉络、核心结论与现存短板，为后续相关科研工作提供清晰、全面的文献参考。

1 胶质瘤认知功能损害相关标志物

1.1 异柠檬酸脱氢酶（IDH）

Parsons 团队通过全蛋白编码基因测序的经典研究，首次在胶质瘤病灶中鉴定出异柠檬酸脱氢酶基因。IDH 作为关键代谢酶，能够催化异柠檬酸发生氧化脱羧反应，生成 α- 酮戊二酸与二氧化碳；该基因异常突变广泛存在于多种恶性肿瘤组织，在胶质瘤样本中的检出率可达 80%。

分层对比研究进一步证实，携带 IDH 野生型（IDH-wt）的胶质瘤患者，相较于 IDH 突变型（IDH-mut）人群，更易出现程度较重的认知缺损。Wefel 团队纳入 119 名胶质瘤受试者开展成套神经认知量表测评，结果显示 IDH 野生型患者整体认知受损程度显著更重。学界普遍认为，该差异源于野生型肿瘤增殖侵袭速度更快，挤占正常脑组织代偿空间，阻碍大脑神经环路功能重塑，最终加剧全方位神经认知衰退。

1.2 胶质纤维酸性蛋白（GFAP）

胶质纤维酸性蛋白由 GFAP 基因编码，属于星形胶质细胞特异性中间丝蛋白。Messing 的相关研究证实，GFAP 表达上调与各类脑损伤、脑部病变诱发的胶质细胞异常增生高度相关。Andromidase 团队发现，衰老星形胶质细胞内 GFAP 表达量是正常细胞的 2 至 3 倍，而衰老胶质细胞丧失正常细胞增殖周期调控能力，会间接破坏脑组织稳态，诱发认知能力下降。Barzilai 团队选取低级别胶质瘤患者，分别于术前、术后开展全套认知评估，同步检测病灶 GFAP、p53 表达水平，结果提示 GFAP 表达阳性患者的注意力、工作记忆两项认知维度保留程度明显优于阴性表达人群。

1.3 ATRX

ATRX 属于染色质重塑关键蛋白，该基因致病性突变会诱发 α 地中海贫血合并 X 连锁智力发育障碍综合征，核心临床表现为智力缺陷、全身多系统发育畸形。van Kessel 开展临床队列研究，率先证实胶质瘤患者 ATRX 基因突变状态与记忆功能损伤存在紧密关联；后续 Zhang 团队借助蒙特利尔认知评估量表（MOCA）开展量化测评，发现携带 ATRX 突变的胶质瘤患者记忆相关认知功能保留更完整。

Levy 从分子层面阐释其内在机制：ATRX 可辅助组蛋白变异体 H3.3 完成染色质结合，调控染色质空间构象，抑制 G - 四联体特殊 DNA 结构生成，保障富含鸟嘌呤序列基因的正常转录延伸。一旦 ATRX 发生突变，蛋白原有调控功能丧失，基因转录流程受阻，神经元正常发育、信号传递遭到破坏，最终诱发认知功能缺陷。

1.4 Capicua（CIC）

少突胶质细胞瘤属于低级别胶质瘤重要亚型，临床样本中约 70% 可检出 CIC 基因突变。Lee 团队研究表明，CIC 基因缺失会造成大量神经发育调控基因表达紊乱，该基因直接靶向调控 EPHA2、ID1 两类基因，二者同时参与神经系统发育与胶质瘤恶性增殖调控。Lu 构建基因修饰小鼠模型后观察到，小鼠前脑 CIC 敲除会引发活动亢奋、学习记忆功能受损；若下丘脑、内侧杏仁核区域 CIC 缺失，动物社交互动行为会出现明显缺陷。

Ahmad 对小鼠前脑组织特异性敲除 CIC 后发现，神经干细胞增殖、自我更新活性异常升高，但成熟功能性神经元生成数量显著减少。现有研究统一证实，CIC 是中枢神经系统关键发育转录抑制因子，依靠促进神经元成熟分化阻断肿瘤恶性转化进程。Hourigan 补充说明，新生神经元是学习加工、情绪调控、记忆编码的核心载体，CIC 缺失会阻滞神经元正常发育，破坏新生神经元树突分支构建与胞体迁移过程，直接造成学习、记忆能力不可逆损伤。

1.5 神经胶蛋白 3（Nlgn3）

Nlgn3 归属于突触后膜细胞黏附蛋白家族，现有基础实验证实该分子主导突触发生、突触结构成熟全过程；中枢内突触兴奋、抑制信号平衡一旦被打破，会同步诱发记忆衰退、多动等多种神经行为异常。van Kessel 的临床队列研究提出，胶质瘤患者体内 Nlgn3 对记忆、执行功能具备独立、显著的保护作用。Gioia 构建 Nlgn3 基因敲入小鼠模型，观测到实验动物新生神经元生成减少、脑区结构发育畸形、突触信号传导缺陷、社交活动意愿下降等多重异常表型。

1.6 脑源性神经营养因子（BDNF）

BDNF 是中枢广泛分泌的活性生长因子，多重生理效应覆盖神经元增殖、存活维持、突触可塑性调控、长时程增强效应形成。Gulyaeva 的综述系统论证，BDNF 全程参与神经发育、学习记忆形成、神经元损伤修复等核心生理过程。一项纳入 128 名胶质瘤患者的认知随访研究证实，BDNF 主要调控记忆相关认知维度，包括延迟回忆、数字短时记忆、词语复述等能力。尽管 BDNF 对认知的保护效应已得到临床验证，但该分子介导胶质瘤认知损伤的完整分子通路仍未明晰，学界普遍推测其与海马区长时程增强效应密切相关，而长时程增强是大脑学习、记忆形成的核心生理基础。

1.7 γ- 氨基丁酸转运体 3（GAT-3）

谷氨酸是大脑皮层主导兴奋性信号的神经递质，γ- 氨基丁酸（GABA）是核心抑制性神经递质，二者动态代谢平衡直接决定皮层整体兴奋水平，GAT-3 则是调控 GABA 胞内转运的核心载体。正常生理状态下，GAT-3 可将细胞外游离 GABA 转运至星形胶质细胞内部，维持脑组织抑制性递质稳态；但在胶质瘤等病理环境中，GAT-3 转运功能发生逆转，会将胶质细胞内储存的 GABA 大量释放至胞外，诱发运动协调障碍、学习能力下降。

Cabrera-Pastor 进一步补充，细胞外谷氨酸异常蓄积会加速 GAT-3 转运功能反转，进一步抬高胞外 GABA 浓度，加重运动与认知缺陷。Tong 构建手术诱发认知损伤动物模型，验证上调星形胶质细胞 GAT-3 活性，能够有效阻断术后神经认知功能障碍发生，具备明确神经保护价值。

1.8 信号素 3A（Sema3A）

信号素家族分子在神经系统胚胎发育阶段承担神经纤维导向调控功能，家族成员 Sema3A 与细胞膜受体 Neuropilin-1（Nrp1）结合激活下游通路，精准调控神经元定向迁移、轴突生长延伸。van Kessel 临床研究提出，Sema3A 对情景记忆具备独立保护作用；Wainberg 开展全基因组关联分析，证实 Sema3A 参与髓鞘生成、神经突起延伸与轴突导向全过程。Ma 团队补充机制研究，指出 Sema3A 能够促进神经元树突分支增殖与生长，是维持神经元结构可塑性、诱导突触正常形成的关键分子；一旦该分子功能受限，神经元可塑性受损，突触成熟进程延迟，最终诱发各类认知缺陷。

1.9 信号转导与转录激活因子 5（STAT5）

STAT5 分子在细胞周期推进、细胞恶性转化、抑制细胞凋亡等通路中发挥核心调控作用。Furigo 动物实验证实，STAT5 是介导学习行为、长时记忆形成的关键转录因子，是机体获得完整学习、记忆能力不可或缺的分子基础。此外 Wu 团队发现，激活 JAK2/STAT4/STAT5 级联信号通路，能够促进脑组织非实质 CD4⁺T 细胞分泌 IFN-γ、IL-10，重塑脑内免疫微环境，产生正向神经调节效果，间接保护认知功能。

1.10 CD3 与 CD163

van Kessel 的临床研究提出，CD3、CD163 分别是 T 淋巴细胞、髓系 / 小胶质细胞特异性表面标志物；肿瘤病灶内上述两类免疫细胞浸润水平越高，患者认知功能保留程度越好。Lasarte-Cia 依托小鼠胶质瘤模型佐证该结论：海马区 CD3 阳性 T 细胞浸润数量提升，实验动物学习、记忆行为明显改善。Han 进一步阐释 CD163 的保护机制，该标志物表达上调可抑制小胶质细胞过度活化诱发的神经炎症，从源头减缓认知功能退行性衰退。

1.11 促炎细胞因子

Song 同步完成胶质瘤患者认知量表测评与外周炎症因子检测，结果显示认知障碍严重程度与白介素 - 2（IL-2）、白介素 - 8（IL-8）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）表达水平呈显著正相关；其中 IL-2 升高主要对应记忆力、语言表达能力两大认知维度衰退。McAfoose 综述阐明，各类促炎细胞因子是调控海马依赖型记忆、突触可塑性的核心介质，因子表达过高或过低都会干扰上述生理过程；以 TNF-α 为例，该因子可直接干预长时程增强效应、突触结构重塑，进而全方位损伤认知功能。

2 总结与展望

临床统计数据显示，高达 90% 的颅内肿瘤患者会伴随不同程度认知功能损伤，该并发症现已成为评估胶质瘤患者远期预后的核心观测指标，在各级别胶质瘤人群中均普遍高发。但现阶段临床仍缺少针对性强、疗效稳定的干预手段，认知损伤的防治工作面临巨大挑战。生物标志物检测具备操作简便、快速微创、可动态重复检测的独特优势，在胶质瘤相关认知损伤领域拥有广阔应用前景。

IDH、GFAP、ATRX、CIC、Nlgn3、BDNF、GAT-3、Sema3A、STAT5、CD3、CD163 及各类促炎因子，其基因突变、异常表达、通路过度激活状态，分别关联肿瘤增殖侵袭、神经元发育分化、突触发生成熟、神经炎症进展等多条核心病理通路。现有初步分层研究已经明确部分标志物的靶向认知维度：GFAP 主要调控注意力与工作记忆，Nlgn3 独立影响记忆、执行功能损伤进程。上述分子为精准评估、靶向干预胶质瘤认知损害提供了客观量化指标，为临床开辟全新治疗思路。

但客观而言，现阶段各类标志物介导认知功能损伤的完整分子通路、上下游调控网络仍未完全阐明，还需更多大样本临床队列、基础动物实验开展验证与机制深挖。

伴随分子检测技术、神经分子生物学研究持续迭代，未来会有更多特异性、敏感性俱佳的新型标志物被挖掘验证，全面应用于胶质瘤认知损伤的早期筛查、精准分层诊断与疗效动态监测，切实优化患者远期生存预后，全面提升患病群体长期生活质量。

五个关键词

胶质瘤；认知功能损害；生物标志物；分子机制；神经炎症